#EntrevistaBIOSPAIN2023 | “Las terapias epigenéticas pueden ser complementarias a las terapias existentes contra el cáncer”

Asebio

14 de Septiembre de 2023

La epigenética es un sistema regulador que controla la expresión génica sin afectar a la composición de los propios genes. La regulación de la transcripción y traducción de genes son determinantes biológicos clave para la diferenciación y función celular, y los desequilibrios transcripcionales desempeñan un papel patogénico significativo en varias enfermedades humanas.

La epigenética hace referencia a cambios funcionalmente relevantes en el genoma que no implican cambios en la secuencia de ADN. Los cambios epigenéticos ocurren en procesos biológicos o de enfermedades normales o como consecuencia de la dieta y otros factores ambientales externos; e inducen cambios en la expresión de genes y proteínas. La forma y función de cada célula del cuerpo humano está determinada por los genes y las proteínas que expresa y también por las señales que recibe de las células circundantes. Por lo tanto, la regulación de la transcripción y traducción de genes son determinantes biológicos clave para la diferenciación y función celular, y los desequilibrios transcripcionales desempeñan un papel importante en una serie de enfermedades humanas.

Cada célula humana contiene unos dos metros de ADN organizado en cromosomas. Para permitir un empaquetado y desempaquetado sencillo, el ADN se enrolla alrededor de proteínas especializadas llamadas histonas para formar nucleosomas. Los nucleosomas a su vez se organizan en fibras de cromatina que forman los cromosomas.

Muchas enzimas que modifican o interpretan modificaciones de histonas se han asociado con enfermedades humanas. La modulación de la actividad de las enzimas modificadoras de histonas asociadas a enfermedades ofrece una vía para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña que actúen como terapias personalizadas en enfermedades como el cáncer, enfermedades del SNC, o en enfermedades inflamatoriasy metabólicas. Enel caso concreto del cáncer hablamos con el Dr. Douglas Faller, director médico de Oryzon, una empresa biofarmacéutica que desarrolla medicamentos epigenéticos personalizados innovadoras para pacientes con cáncer y enfermedades del sistema nervioso. Oryzon es también Gold Sponsor de BIOSPAIN 2023, evento de referencia internacional del sector biotecnológico.

AseBio. ¿Cómo se relaciona la epigenética con el cáncer?

Douglas Faller. Históricamente las enfermedades oncológicas se han asociado con mutaciones especificas en el genoma, que provocan la proliferación celular incontrolada, la evasión de los mecanismos de muerte celular y la capacidad de metastatizare invadir otros tejidos. Sin embargo, se ha vuelto cada vez más claro que los mecanismos epigenéticos desempeñan un papel clave en la transformación celular, la iniciación del cáncer y su progresión y potencial metastático. De hecho, la desregulación de los procesos epigenéticos por sí sola puede conducir a la malignidad. Este es particularmente el caso en tumores pediátricos. Las modificaciones epigenéticas aparecen entre las primeras aberraciones celulares que ocurren en el desarrollo de los tumores.

En 2022, las "Características moleculares distintivas del cáncer" se ampliaron para incluir la "reprogramación epigenética no mutacional". Debido a que los mecanismos epigenéticos son esenciales para el desarrollo normal y el mantenimiento de la expresión génica de cada tejido, no es sorprendente que las alteraciones en estos controles epigenéticos puedan generar el desarrollo y la proliferación de células malignas aberrantes.

AseBio. ¿Cuáles son los cambios epigenéticos más comunes observados en las células cancerosas?

Douglas Faller. El "epigenoma" celular normal, que es distinto y característico de cada tipo celular, generalmente se altera de forma progresiva a medida que la célula evoluciona a un fenotipo maligno. El epigenoma de la célula tumoral se caracteriza por alteraciones generalizadas en la metilación del ADN, en histonas (mayormente metilación y acetilación) y en la regulación de la expresión génica por ARN no codificante. Esto confiere a las células tumorales ventajas de crecimiento y, por lo tanto, promueve el desarrollo y la progresión del cáncer. La metilación del ADN puede silenciar genes reguladores críticos.

La metilación y acetilación de histonas afectan la forma en que el ADN se empaqueta en la cromatina y, por lo tanto, su accesibilidad a los complejos transcripcionales. Los ARN no codificantes controlan la modulación de la estructura de la cromatina, la regulación transcripcional y las modificaciones postranscripcionales.

AseBio. ¿Cómo pueden los cambios epigenéticos influir en el desarrollo y la progresión del cáncer?

Douglas Faller. Los cambios epigenéticos contribuyen a cada una de las "Características moleculares distintivas del cáncer". Estas características son la autosuficiencia frente a señales de crecimiento, la insensibilidad frente a señales de no-crecimiento, la evasión de la apoptosis, la capacidad de replicación ilimitada, de angiogénesis, de invasión tisular y de metastatizar.

Un ejemplo es la inactivación de genes supresores de tumores por metilación del DNA. Este es el caso del gen p53, un gen critico a menudo inactivado en tumores por dos aberraciones secuenciales. La primera es una mutación genética en uno de los alelos del genp53. La segunda es la metilación aberrante y silenciadora del segundo alelo.

Otro ejemplo común en ciertos tumores, especialmente linfomas es la reprogramación epigenética que provoca la sobreexpresión del gen Bcl-2. Los altos niveles resultantes de la proteína Bcl-2 confieren resistencia a la apoptosis, motivo por el cual estos tumores son frecuentemente refractarios a varias terapias anticancerígenas.

Finalmente, se ha demostrado que los ARN no codificantes, particularmente el subgrupo conocido como microRNA (miRNA) son pro-oncogénicos y supresores tumorales en todos los principales tipos de cáncer. La desregulación de la expresión de miRNA es particularmente común e importante en los cánceres colorrectales y en las leucemias. En estos casos, miRNAs sirven también como posibles biomarcadores de diagnóstico y como posibles dianas terapéuticas.

AseBio. ¿Cómo pueden las modificaciones de histonas afectar la función de los genes relacionados con el cáncer?

Douglas Faller. La expresión génica en células normales y malignas requiere que el DNA se desenrolle de la estructura compactada de la cromatina. El desenrollamiento ocurre solo cuando las histonas se modifican por acetilación o metilación. Esta modificación ocurre en lisinas situadas en las colas de ciertas histonas. La acetilación se lleva a cabo mediante las enzimas histona acetiltransferasas (HAT) y se revierte mediante la acción de histona deacetilasas (HDAC). La acetilación de histonas relaja la cromatina y facilita la transcripción génica.

La metilación de los residuos de histonas de lleva a cabo por las enzimas histona metiltransferasas (HMT) y es revertida por las enzimas histona demetilasas (HDM). A diferencia de la acetilación, la metilación de histonas puede activar o suprimir la transcripción, dependiendo de la ubicación del grupo metilo.

Las histonas también pueden modificarse mediante fosforilación y ubiquitinación, añadiendo más niveles de complejidad y refinamiento al proceso de control epigenético.

La acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitinación aberrante de histonas se encuentran comúnmente en el genoma de células cancerígenas y son causantes de la activación o supresión de genes críticos para el proceso del cáncer.

AseBio. Actualmente, ¿qué terapias epigenéticas se están investigando para el tratamiento del cáncer?

Douglas Faller. Debido a que las modificaciones epigenéticas del genoma son fácilmente reversibles, a diferencia de las mutaciones genéticas fijas, la modificación del epigenoma de la célula cancerígena es una opción atractiva para la intervención terapéutica del cáncer.

Muchas de las terapias epigenéticas que se están investigando van dirigidas a las moléculas epigenéticas "escritoras", las enzimas que controlan la metilación y acetilación de las histonas. Los inhibidores de moléculas pequeñas de HMT y HDM están siendo investigados en ensayos clínicos para una variedad de cánceres y otras enfermedades. Igualmente se han explorado inhibidores de HAT y HDAC y ciertos inhibidores de HDAC han sido aprobados globalmente como nuevos medicamentos para el tratamiento de linfomas y otras enfermedades.

Los inhibidores de la enzima metiltransferasa del ADN son un pilar establecido para el tratamiento deneoplasias mieloides.

Oryzon ha desarrollado inhibidores potentes y selectivos de HDM y HDAC. En estudios preclínicos y en ensayos clínicos, se están utilizando estas moléculas para revertir la resistencia a otras terapias contra el cáncer, para mejorar la actividad de las terapias dirigidas y la quimioterapia convencional y para aumentar la capacidad de los inhibidores del punto de control inmunitario para reconocer y destruir las células tumorales.

AseBio. ¿Cuáles son las principales ventajas que ofrece la medicina epigenética frente a las terapias convencionales contra el cáncer?

Douglas Faller. Incluso con la evolución de las terapias dirigidas, la mayoría de los agentes anticancerígenos convencionales actuales son citotóxicos para la célula cancerosa, pero también para ciertos tipos de células normales, dando lugar a eventos adversos y problemas de tolerancia.

En contraste, las terapias epigenéticas son generalmente no citotóxicas o al menos, la citotoxicidad no es su principal modo de acción antitumoral.

Las terapias epigenéticas pueden ser complementarias a las terapias existentes contra el cáncer, con perfil de seguridad no superpuesto.

La evolución de la resistencia a los medicamentos contra el cáncer se debe con frecuencia a modificaciones epigenéticas compensatorias, que pueden ser revertidas por terapias epigenéticas apropiados, resensibilizando así las células tumorales. Estas terapias epigenéticas pueden reactivar genes supresores de tumores silenciados, y facilitar la actividad de otros medicamentos antitumorales. Por el contrario, pueden silenciar genes promotores de tumores activados aberrantemente. Las terapias epigenéticas pueden incrementar la expresión de dianas para terapias dirigidas disponibles, lo que hace que estas terapias sean más efectivas.

Investigadores en Oryzon entre otros han demostrado que los enfoques epigenéticos pueden reprogramar los linfocitos T específicos del tumor para prolongar su vida y mejorar su actividad.

En la actualidad, siete agentes epigenéticos dirigidos contra tres dianas (inhibidores de ADN metiltransferasas, HDAC y EZH2) han sido aprobados por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento de diversas neoplasias malignas y una amplia gama de medicamentos basados en la epigenética se encuentran en ensayos clínicos avanzados. Los enfoques epigenéticos son muy prometedores para los pacientes afectados con cáncer.

AseBio. ¿Qué espera Oryzon de BIOSPAIN 2023?

Douglas Faller. BIOSPAIN es una de las BioConferencias de mayor crecimiento del calendario europeo. Brinda la oportunidad de mostrar la ciencia y la tecnología desarrolladas en España, y atrae en cada edición a más socios industriales e inversores extranjeros.

Para Oryzon, con nuestro pipeline en fase avanzada en SNC y oncología, este evento es imprescindible en nuestra estrategia de negocio y licencias con grandes compañías farmacéuticas y para presentar la compañía a nuevos inversores. Nos complace contribuir a este evento con nuestra presencia y nuestro apoyo.

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