2024 EULAR︱创新药艾玛昔替尼、夫那奇珠单抗共3项风湿领域研究成果亮相

6月12日至6月15日，2024欧洲风湿病学大会(EULAR年会)在奥地利维也纳隆重召开。作为风湿病领域最具影响力的国际会议之一，全球顶尖专家齐聚于此，紧扣临床热点和疑难问题进行探讨和分享。大会期间，JAK1抑制剂艾玛昔替尼片（SHR0302）、IL-17A抑制剂夫那奇珠单抗（SHR-1314）两款1类创新药在内的3项重磅研究成果亮相。

艾玛昔替尼片（SHR0302）

治疗中至重度活动性类风湿关节炎研究结果公布

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以侵袭性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，Janus激酶（JAK）抑制剂的上市改善了RA治疗的格局，其口服给药、单药疗效显著的特点为一线用药耐受性欠佳或应答不足的RA患者带来了新选择。目前，美国FDA和EMA已批准了三种口服JAK抑制剂用于治疗RA。SHR0302是一种口服高选择性JAK1抑制剂，可通过抑制JAK1信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应。

由北京协和医院曾小峰教授牵头开展的"评价SHR0302治疗传统合成改善病情抗风湿药反应不佳的中至重度活动性RA受试者的疗效与安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究"结果入选本次EULAR大会口头报告。北京时间6月12日开幕式当天，该研究Sub-PI北京协和医院刘金晶教授在大会主会场报告了该研究的最新数据（摘要号：OP0037）[1]。研究表明[1]，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。

2024 EULAR大会现场图：刘金晶教授进行口头报告

研究设计

本研究包括24周核心治疗期和28周延伸治疗期。研究纳入对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）反应不佳的中至重度活动性RA受试者，按照1:1:1的比例随机分配至安慰剂组、SHR0302 4mg组或SHR0302 8mg组，每天一次，连续口服24周。随后，SHR0302 4mg 组和SHR0302 8mg 组维持原治疗方案至治疗期结束，原安慰剂组受试者在延伸治疗期开始服用SHR0302 4mg，每天一次，直至治疗期结束。研究主要终点为给药24周时美国风湿病学会RA疾病活动评估核心标准达到20%改善（ACR20）的受试者比例。

图1 研究设计

该研究于2020年7月至2023年9月期间共纳入566例中至重度活动性RA受试者，所有受试者均至少服用了一剂研究药物。各组受试者的基线人口学特征和RA疾病人群特征相似。其中，524例（92.6%）受试者完成了24周的治疗，496例（87.6%）受试者完成了52周的治疗。结果显示：

疗效方面：

第24周，SHR0302 4mg和8mg组的ACR20应答率分别为70.4%和75.1%，显著高于安慰剂组的40.4%（P<0.0001, P<0.0001）；同样，与安慰剂组相比，SHR0302 4mg和8mg组在ACR50应答率（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）和ACR70应答率（22.2%, 31.7% vs. 6.9%；P<0.0001, P<0.0001）方面也有明显改善（图2）。

图2 各组受试者在治疗24周后ACR20、ACR50、ACR70应答率

此外，第24周，SHR0302 4mg组和8mg组达到DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度评分，得分越高，疾病越严重）＜2.6（29.6%, 39.2% vs. 4.8%；P<0.0001, P<0.0001）和≤3.2（46.0%, 57.1% vs. 15.4%；P<0.0001, P<0.0001）的受试者的比例均显著高于安慰剂组（图3）。

图3 各组受试者在治疗24周后DAS28-CRP＜2.6和≤3.2应答率

第24周，SHR0302 4mg和8mg组的健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI评分）（-0.45，-0.51 vs. -0.21；P<0.0001，P<0.0001），SF-36健康调查简表心理健康（SF-36 MCS）总评分（2.85，4.04 vs. -0.22；P<0.0001，P<0.0001）和SF-36健康调查简表生理健康（SF-36 PCS）总评分（5.62，6.43 vs.1.78；P<0.0001，P<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组，且改善趋势一直持续至28周的延伸治疗期（图4）。

图4 各组受试者治疗52周HAQ-DI、SF-36 MCS和SF-36 PCS相对于基线的变化情况

安全性方面：

在试验期间，未报告死亡、结核病病例或胃肠道穿孔，也未发现新的安全性事件。

研究结果表明，SHR0302 4mg和8mg在控制RA的体征和症状，以及改善健康相关结局方面均具有有效性、起效快、整体安全性可控、耐受性良好的特点。

艾玛昔替尼片（SHR0302）治疗活动性

强直性脊柱炎研究结果公布

强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，严重者可发生脊柱畸形和强直。JAK抑制剂近年来被认为是治疗AS的有效方法，其中JAK1抑制剂的选择性更高，因此它的疗效和潜在的副作用更少[2，3]。

由北京大学人民医院栗占国教授牵头开展的"在活动性AS受试者中评价SHR0302片的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的适应性无缝II/III期临床研究"（摘要号：POS0214）在大会公布[4]。研究结果显示[4]，SHR0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性AS受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。

研究设计：

本研究纳入对至少两种非甾体抗炎药反应不足的活动性AS受试者。在II期研究中，受试者随机（1：1：1：1）口服SHR0302 2mg、4mg、8mg或安慰剂连续治疗12周，然后安慰剂组的受试者重新随机（1：1：1）接受SHR0302 2mg、4mg或8mg进入12周的延长治疗期，第12周进行期中分析以确定III期的推荐剂量。在III期研究中，受试者随机（1：1）口服SHR0302 4mg或安慰剂，每日一次，连续12周；从第12周开始，所有受试者在延长治疗期间接受SHR0302 4mg治疗。主要研究终点是第12周ASAS20应答（国际脊柱关节炎评估协会反应标准中4项重要指标至少3项达到20%改善且改善幅度≥1分，且剩余指标未恶化）的受试者比例（图5）。

图5 研究流程设计

在II期和III期，187例受试者随机接受SHR0302 4mg治疗，186例受试者随机接受安慰剂，所有受试者接受至少一剂研究治疗。其中，350例（93.8%）受试者完成了12周的治疗，304例（81.5%）受试者完成了24周的治疗。结果显示：

疗效方面：

第12周，SHR0302 4mg组的ASAS20应答率为48.7%，显著高于安慰剂组的29.0%，组间差异为19.6%（P=0.0001）；与安慰剂相比，SHR0302 4mg组在ASAS40（32.1% vs. 18.3%，P=0.0011）和ASAS5/6应答（42.8% vs. 15.6%，P<0.0001）方面也有显著改善（图6）。

图6 第12周主要/关键研究终点

(A) 第12周ASAS20、ASAS40、 ASAS5/6应答率 (NRI)；(B) 第12周BASDAI, BASFI, BASMI和 ASQoL 较基线变化；(C) SF-36 PCS和SF-36 MCS较基线变化。*单侧P值 vs安慰剂组。#单侧名义P值 vs安慰剂组

第12周，SHR0302 4mg组Bath强直性脊柱炎病情活动指数（BASDAI）评分（LSM：-2.21 vs. -1.43，P<0.0001)、Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）评分（-1.33 vs. -0.79，P=0.0007）、Bath强直性脊柱炎测量指数（BASMI）线性评分（-0.40 vs. -0.29，P=0.0289）、强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）评分（-3.13 vs. -2.18，P=0.0052）、SF-36健康调查简表生理健康（SF-36 PCS）总评分（4.43 vs. 3.33，P=0.0217）、SF-36健康调查简表心理健康（SF-36 MCS）总评分（2.32 vs. 0.97，P=0.0285）较基线变化均大于接受安慰剂治疗的受试者。在另外的12周延长治疗期间也观察到这些指标的持续改善（表1）。

表1 主要终点和关键疗效终点

安全性方面：

在整个试验过程中，未报告死亡、结核病病例、重大心血管事件、血栓栓塞事件或新发恶性肿瘤，也未发现新的安全性事件。

研究表明，SHR0302 4mg对非甾体抗炎药反应不足或禁忌症的活动性AS受试者疾病活动度、体征和症状方面均显示出显著和持续的改善，并在24周的治疗中耐受性良好。

夫那奇珠单抗（SHR-1314）治疗活动性

强直性脊柱炎研究结果公布

除JAK抑制剂之外，IL-17抑制剂也被认为是治疗AS的有效方法之一[5]。夫那奇珠单抗是一种人源化的IgG1抗IL-17单克隆抗体药物，通过特异结合IL-17从而抑制下游趋化因子配体1（CXCL1）的产生，达到阻断炎性信号传导通路的作用。

由中国人民解放军总医院黄烽教授牵头开展的"在活动性AS受试者中评价SHR-1314注射液的疗效和安全性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的适应性无缝II/III期临床研究" （摘要号：POS0803）在大会公布[6]。研究结果显示[6]，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了AS受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性AS的新选择。

研究设计

该研究纳入活动性AS受试者，研究分为第一阶段（II期）和第二阶段（III期），在II期试验中，受试者按2：2：1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周时接受夫那奇珠单抗120mg、240mg或安慰剂治疗。所有受试者第16周完成评估后进行期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）建议III期采用120mg作为试验药物剂量。在III期试验中，受试者按2∶1随机分组，分别在第0、2、4、8和12周接受夫那奇珠单抗120mg或安慰剂治疗。从第16周开始，所有受试者均接受夫那奇珠单抗120mg，每4周1次，直至第32周（图7）。主要研究终点为第16周达到ASAS20应答的受试者比例。

图7 研究流程设计

整体研究中共有548例受试者随机入组，夫那奇珠单抗120mg组共入组294例受试者，安慰剂组共入组146例受试者。

285例（96.9%）夫那奇珠单抗120mg组受试者和138例（94.5%）安慰剂组受试者完成了16周的核心治疗期；279例（94.9%）和133例（91.1%；转换为夫那奇珠单抗后）分别完成了整个32周治疗期。结果显示：

疗效方面：

第16周，夫那奇珠单抗120mg组的ASAS20应答率为65.6%，显著高于安慰剂组的42.5%，组间差异23.2%（P<0.0001）；与安慰剂相比，夫那奇珠单抗120mg组在ASAS40（46.3% vs. 24.0%，P<0.0001）和ASAS5/6应答（55.4% vs. 22.6%；P<0.0001）方面也有明显改善（图8）。

图8 研究有效性结果

*P<0.0001；†P=0.0057；‡P=0.0002。将二元变量缺失数据作为无应答进行填补，对于组间差异，提供95% CI。除左侧Panel A中的ASAS20（单侧97.5%）外，所有95% CI均为双侧。ASAS应答的P值采用Z检验（ASAS20采用逆正态法将两个阶段的P值合并），BASDAI、BASFI、BASMI和ASQoL采用重复测量的混合模型，SF-36 PCS采用协方差分析模型

第16周，夫那奇珠单抗120mg组BASDAI评分（-2.72 vs. -1.82，P<0.0001)、BASFI评分（-1.66 vs. -0.96，P<0.0001）、BASMI（-0.31 vs. -0.15，P=0.0057）、ASQoL评分（-4.05 vs. -2.70，P=0.0002）、SF-36 PCS评分（6.33 vs. 3.57, P<0.0001）较基线的改善均大于安慰剂组的受试者。夫那奇珠单抗120mg组的ASAS应答维持至32周（图8）。

安全性方面：

在16周核心治疗期，夫那奇珠单抗120mg组和安慰剂组的总AE发生率和感染发生率相当，在整体32周治疗期，未发生治疗相关的机会性感染、严重感染或恶性肿瘤。

研究表明，夫那奇珠单抗120mg在第16周时较安慰剂显著改善了AS受试者的症状和体征，疗效持续至32周，且安全性整体可控，耐受性良好。夫那奇珠单抗有望作为治疗活动性AS的新选择。

艾玛昔替尼（SHR0302）已开展了包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃等多领域的临床研究，且多数临床研究已进入III期临床试验，强直性脊柱炎、特应性皮炎和类风湿关节炎3项适应症已进入上市申报阶段。夫那奇珠单抗（SHR-1314）目前已开展了包括斑块状银屑病、银屑病关节炎等临床研究，其中斑块状银屑病、强直性脊柱炎已进入上市申报阶段。

参考文献：

[1]X Zeng, J. Liu, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, phase 3 study of SHR0302, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs.(OP0037) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1908

[2]van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial[J]. Lancet，2019，394(10214):2108-2117.

[3 van der Heijde D, Deodhar A, Maksymowych WP,et al.Upadacitinib in active ankylosing spondylitis: results of the 2-year, double-blind, placebo-controlled SELECT-AXIS 1 study and open-label extension[J].RMD Open, 2022, 8(2):e002280.

[4] Z. LI , X. Liu , C. Zhao，et al. A MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO- CONTROLLED, PHASE 2/3 STUDY OF SHR0302, A SELECTIVE JANUS KINASE 1 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH ACTIVE ANKYLOSING SPONDYLITIS(POS0214).DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.1981

[5] Ramiro S, Nikiphorou E, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023 Jan;82(1):19-34.

[6] F. Huang1, J. Zhu, et al. Vunakizumab in active ankylosing spondylitis: a randomized, double-blind, adaptive, seamless, phase 2/3 study.(POS0803) DOI: 10.1136/annrheumdis-2024-eular.868.

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